Cette renommée dépasse vite les frontières de son pays pour s'étendre jusqu'à Rome, où le pape Paul VI élève Karol Wojtyla au cardinalat, en mai 1967, soit un peu plus de deux ans après l'avoir nommé archevêque. À 47 ans, Krol Wojtyla devient l'un des plus jeunes cardinaux. Aussitôt nommé, il se rend toute affaire cessante au palais épiscopal de Varsovie afin de recevoir les bons voeux de son supérieur, le cardinal Wyszkinski, primat de Pologne. Les deux hommes diffèrent totalement d'opinions sur le rôle de l'Église.

Toutefois, le primat de Pologne doit s'intéresser à des questions d'ordre beaucoup plus générale, alors que le cardinal Wojtyla se préoccupe plus particulièrement des relations quotidiennes de l'Église avec les autorités communistes en place en Pologne. D'ailleurs, les autorités ne tardent pas à prendre le cardinal Wojtyla en grippe, à cause de sa position sur les droits de l'homme et de ses discours au sujet des dissidents. Il subit alors du harcèlement et des tracasseries sans fin, mais cela ne freine aucunement ses ardeurs et il continue à défendre de plus belle les causes auxquelles il croit.

Au Synode de 1971, ses dons d'orateur lui valent une belle renommée et le titre de secrétaire du synode, qu'il remporte par 115 voix sur 124. Au synode de 1974, le cardinal Wojtyla continue de jouir de la faveur de ses condisciples et se voit chargé de rapporter la deuxième partie des débats. Son travail est clair et précis. Au synode 1977, le cardinal Wojtyla conduit la délégation polonaise en l'absence du primat, le cardinal Wyszkinski; en tant que plus ancien au secrétariat du concile, il en assume la présidence. Son implication dans les arcanes du Vatican l'amène à occuper divers postes dans plusieurs commissions importantes. De plus, il bénéficie de l'oreille attentive et amicale du Saint Père, Paul VI.

Lorsque Paul VI décède, en août 1978, les chances du cardinal Wojtyla d'accéder au trône de Saint-Pierre sont à peu près nulles. En effet, depuis 456 ans, le pape est un Italien. Une fois encore la coutume joue, car c'est le cardinal de Venise, Mgr. Luciani qui hérite de la charge suprême et prend le nom de Jean-Paul 1er. Les voies du Seigneur sont impénétrables...